生產(chǎn)方法
奧利司他(96829-58-2)的制法：
(3S，4S)-3-己基-4-[(R)-2-羥基十三烷基]-2-氧雜環(huán)丁酮、三苯基磷和N-甲?；?L-亮氨酸溶于四氫呋喃，在攪拌下滴加偶氮二羧酸二乙酯，加畢攪拌過(guò)夜。取出有機(jī)相，減壓濃縮，剩余物硅膠柱層析，得產(chǎn)物。??
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奧利司他(96829-58-2)的藥理毒理：
賽尼可是長(zhǎng)效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過(guò)與胃和小腸腔內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵使酶失活而發(fā)揮治療作用，失活的酶不能將食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。該藥無(wú)需通過(guò)全身吸收發(fā)揮藥效。
奧利司他(96829-58-2)的藥動(dòng)學(xué)：
吸收：對(duì)體重正常和肥胖志愿者的研究表明，機(jī)體對(duì)奧利司他的吸收量極微，口服后8小時(shí)測(cè)不出完整的奧利司他血漿濃度(＜5ng/mL)。通常治療劑量的奧利司他全身吸收極其有限，無(wú)蓄積，血漿中僅偶爾可測(cè)出完整的奧利司他，濃度很低(＜10ng/mL或0.02μm)。
分布：由于奧利司他幾乎不被吸收，所以難以測(cè)定其分布容積，全身的藥代動(dòng)力學(xué)也不能檢測(cè)。在體外，99%以上的奧利司他與血漿蛋白結(jié)合(脂蛋白、白蛋白是主要的結(jié)合蛋白)。奧利司他很少與紅細(xì)胞結(jié)合。
代謝：動(dòng)物試驗(yàn)提示，奧利司他的代謝主要集中在胃腸道壁。在肥胖患者中進(jìn)行的研究顯示，在極少部分被全身吸收的藥物成分中有兩種主要的代謝產(chǎn)物，M1(4-環(huán)內(nèi)酯環(huán)水解產(chǎn)物)和M3(M1附著一個(gè)N-甲酰基亮氨酸裂解產(chǎn)物)占全部血漿濃度的42%。M1和M3具有一個(gè)開(kāi)放的b-內(nèi)酯環(huán)對(duì)脂酶抑制活性極弱(與奧利司他相比，分別低1000倍和2500倍)。治療劑量時(shí)，M1和M3的抑酶活性及血漿濃度很低(平均為M1-26μg/mL和M3-108μg/mL)，因此這兩種代謝產(chǎn)物不具有藥理意義。
清除：對(duì)正常體重和肥胖者的研究表明，未吸收的藥物主要通過(guò)糞便排出體外。所服用劑量的大約97%是從糞便排泄，其中83%是原形奧利司他，奧利司他所有相關(guān)物的累計(jì)腎排泄量低于2%。藥物徹底排出(糞便和尿液)需要3～5天。對(duì)于正常體重者和肥胖受試者，奧利司他的代謝是很相似的。奧利司他、M1和M3均可以經(jīng)膽汁排泄。測(cè)定糞便中脂肪含量表明，本藥的藥效在給藥后24-48小時(shí)即可顯現(xiàn)，停止治療后48-72小時(shí)，糞便中脂肪含量便恢復(fù)到治療前水平。
奧利司他(96829-58-2)的適應(yīng)癥：
結(jié)合微低熱能飲食適用于肥胖和體重超重者包括那些已經(jīng)出現(xiàn)與肥胖相關(guān)的危險(xiǎn)因素的患者的長(zhǎng)期治療。具有長(zhǎng)期的體重控制(減輕體重、維持體重和預(yù)防反彈)的療效。服用賽尼可可以降低與肥胖相關(guān)的危險(xiǎn)因素和與肥胖相關(guān)的其它疾病的發(fā)病率，包括高膽固醇血癥、2型糖尿病。
奧利司他(96829-58-2)的不良反應(yīng)：
主要引起胃腸道不良反應(yīng)，其與藥物阻止攝入脂肪的吸收的藥理作用有關(guān)。常見(jiàn)不良反應(yīng)為：油性斑點(diǎn)，胃腸排氣增多，大便緊急感，脂肪(油)性大便，脂肪瀉，大便次數(shù)增多和大便失禁。通常在服用賽尼可的病人中較多出現(xiàn)的胃腸道急性反應(yīng)有：腹痛/腹部不適、胃腸脹氣、水樣便、軟便、直腸痛/直腸部不適、牙齒不適、牙齦不適。觀察到的其它少見(jiàn)不良事件有：上呼吸道感染、下呼吸道感染、流行性感冒、頭痛、月經(jīng)失調(diào)、焦慮、疲勞、泌尿道感染。偶有對(duì)本品過(guò)敏的報(bào)道。主要的臨床表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和過(guò)敏反應(yīng)。
奧利司他(96829-58-2)的相互作用：
在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，沒(méi)有觀察到奧利司他與酒精、地高辛、二甲雙胍、硝苯地平、口服避孕藥、苯妥英類，普伐他汀或華法令之間有藥物相互作用。已經(jīng)觀察到在與賽尼可同服時(shí)，維生素D、E和β胡蘿卜素的吸收減少。如果需要補(bǔ)充復(fù)合維生素，應(yīng)在服用賽尼可至少2小時(shí)后服用?；蛟谒X(jué)前服用。與賽尼可同時(shí)服用時(shí)，已觀察到環(huán)孢霉素A的血漿濃度降低。因此，當(dāng)賽尼可和環(huán)孢霉素A同時(shí)給藥時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)環(huán)孢霉素A血漿濃度的監(jiān)測(cè)。
奧利司他(96829-58-2)的用法用量：
成人：推薦劑量為餐時(shí)或餐后一小時(shí)內(nèi)服120mg膠囊一粒。如果有一餐未進(jìn)或食物中不含脂肪，則可省略一次服藥。長(zhǎng)期服用賽尼可的治療效果(包括控制體重和改善危險(xiǎn)因素)可的持續(xù)。病人的膳食應(yīng)營(yíng)養(yǎng)均衡，微低熱能，大約30%熱能來(lái)自脂肪，食物中應(yīng)富含水果和蔬菜。脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)的攝入應(yīng)分布于每日三餐。沒(méi)有證據(jù)表明超過(guò)每日三次/每次120mg能增強(qiáng)療效。對(duì)老年人無(wú)需調(diào)整劑量。
奧利司他(96829-58-2)的注意事項(xiàng)：
經(jīng)過(guò)最多不超過(guò)兩年的奧利司他治療，大部分病人維生素A、D、E、K和β胡蘿卜素水平仍在正常范圍內(nèi)為了保證有足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可以考慮補(bǔ)充復(fù)合維生素。應(yīng)該教育病人遵從膳食指導(dǎo)(見(jiàn)劑量和用法)。當(dāng)賽尼可與高脂成分飲食(比如一天2000卡熱能中，超過(guò)30%的熱能來(lái)源于67克以上的脂肪供給)合用時(shí)，發(fā)生胃腸道事件(見(jiàn)不良反應(yīng))的可能懷會(huì)增加。每日脂肪攝入量應(yīng)分布在三頓主餐中。當(dāng)賽尼可與脂肪含量很高的某一餐同服時(shí)，發(fā)生胃腸道反應(yīng)的可能性增加。在2型糖尿病患者中，賽尼可在導(dǎo)致體重減輕的同時(shí)常常伴隨著血糖控制的改善，從而可能或需要減少口服降糖藥的劑量(比如磺酰脲類藥物)。賽尼可與環(huán)孢霉素聯(lián)合用藥時(shí)可造成后者血漿濃度的降低。因此建議在賽尼可與環(huán)孢霉素聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)對(duì)后者的血清濃度進(jìn)行比通常情況下更為密切的監(jiān)測(cè)(藥物相互作用)?；悸晕詹涣季C合征或膽汁郁積癥及對(duì)奧利司他或藥物制劑中任何一種其他成分過(guò)敏的患者禁用。
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