生產(chǎn)方法
1.咪喹莫特(99011-02-6)的制備方法：
4-羥基-2-(1H)－喹啉酮和冰醋酸混合，冷卻至－5℃，滴加發(fā)煙硝酸，在冰鹽冷卻下攪拌1h，再常溫下攪拌2h。將反應(yīng)液倒入到冰中，攪拌1h。過濾，濾餅水洗至近中性，干燥，二甲基甲酰胺重結(jié)晶，得3-硝基-4-羥基-2-(1H)-喹啉酮。
1.將其和三氯氧磷混合，冷卻至-5℃，滴加吡啶，再常溫下反應(yīng)2h，熱至回流反應(yīng)6h。放冷至50℃以下，倒入到冰中，攪拌1h。該混合液用氯仿提取，提取液用水和鹽水洗，干燥。過濾，濃縮至小體積使固體析出。過濾，干燥，氯仿重結(jié)晶，得3-硝基-2，4-二氯喹啉。
2.將其溶于乙醇，加入三乙胺，滴加異丁胺，控制滴加速度使反應(yīng)液的溫度小于75℃，滴完在65～75℃反應(yīng)12h。減壓回收大部分乙醇，反應(yīng)液倒人冰水中，攪拌2h。過濾，干燥，得2-氯-3-硝基-4-異丁胺基喹啉。將其溶于無水乙醇。加入Raney Ni，50～60℃下常壓氫化至不再吸氫(約需12～14h)。靜置，將上部溶液傾出，加入乙醇，搖動后靜置。傾出上部清液，合并傾出液，濃縮至小體積，靜置。過濾，乙醇重結(jié)晶，得2-氯-3-氨基-4-異丁胺基喹啉。
3.將其和原甲酸三乙酯在80℃反應(yīng)約16h，加入氯仿，攪拌0.5h。氯仿層水洗，飽和鹽水洗，干燥。濃縮至小體積，放置。過濾，乙酸乙酯重結(jié)晶，得1-(2-甲基丙基)-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。將其和甲氧基乙醇、氨水混合后密閉在高壓釜中(壓力約為0.9MPa)，加熱至100℃，反應(yīng)4h，過濾，用溶劑洗濾餅，干燥。用二甲基甲酰胺重結(jié)晶，得產(chǎn)物。
2.咪喹莫特(99011-02-6)的藥理、毒理研究：
1.藥效學(xué)
咪喹莫特，屬咪唑喹啉類化合物。是一個小分子免疫調(diào)節(jié)劑。其治療外生殖器/肛周疣的作用機制尚不清楚。本品不具有直接抗病毒活性，也不引起直接的、非特異的細(xì)胞溶解破壞作用。但臨床前研究提示本品可能通過誘導(dǎo)體內(nèi)包括INF-α在內(nèi)的細(xì)胞因子而產(chǎn)生抗病毒活性。這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性尚不清楚。
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2．毒理學(xué)
大鼠和小鼠皮膚給藥，每周3次，連給4個月。大鼠0.5和2.5mg/kg可見體重下降，脾重量增加。局部皮膚刺激(嚴(yán)重紅斑、輕到中度水腫、脫皮、結(jié)痂)比在人身上觀察到的嚴(yán)重。組織病理學(xué)檢查可見上皮潰瘍和角化過度等上皮炎癥，沒有觀察到無副反應(yīng)的劑量。小鼠皮膚給藥4個月未見上述變化。小鼠0.4mg/kg(大約臨床人用劑量的2倍)是安全劑量。
致突試驗表明：沒有一個遺傳毒理學(xué)試驗發(fā)現(xiàn)咪喹莫特有誘變活性。
用大鼠所做的生殖毒性試驗結(jié)果顯示，不影響生殖。在哺乳期間動物的存活和生長都是正常的。不影響子代交配。在大鼠或家兔的致畸研究中，沒有發(fā)現(xiàn)咪喹莫特有致畸作用。
3.藥代動力學(xué)：
沒有可以利用的皮膚給藥的藥代動力學(xué)資料。研究表明，局部應(yīng)用5% 咪喹莫特乳劑，通過皮膚全身吸收很少。
4.適應(yīng)癥：
5% 咪喹莫特乳劑局部用于治療成人外生殖器和肛門的疣/尖銳濕疣。現(xiàn)在部份醫(yī)生用于治療皮膚癌，基底細(xì)胞癌等。
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5.咪喹莫特(99011-02-6)的用法用量：
1.咪喹莫特每周3次(星期一、三、五或二、四、六)，臨睡前用藥。在醫(yī)生指導(dǎo)下合理用藥以發(fā)揮本品的最大療效。建議用藥前和用藥后洗手。咪喹莫特多采用管狀(麗科杰)或多劑量包裝(明欣利迪)，每管乳膏3g可涂抹面積為240平方厘米的疣體，避免過量使用本品，前一周使用盡量少，薄薄一層為宜。
2.睡前取適量咪喹莫特藥膏，均勻涂抹一薄層于疣體部位，輕輕按摩直到藥物完全吸收，并保留6-10小時，用藥部位不要封包。
3.在涂咪喹莫特藥膏后6-10小時請勿洗澡，6-10小時后，用清水和中性肥皂將藥物從疣體部位洗掉；
4.患者應(yīng)持續(xù)使咪喹莫特藥膏，直到疣體完全清除，疣體最快2-4周清除，一般多在8-12周清除，用咪喹莫特藥最多不超過16周。
5.用咪喹莫特藥后局部有輕度紅斑者，可不必停咪喹莫特而持續(xù)使用；如患者感到全身不適或出現(xiàn)較為明顯的局部皮膚反應(yīng)(如較明顯的的水腫、糜爛、疼痛等)時，應(yīng)停用藥物數(shù)次，待反應(yīng)減輕后再繼續(xù)用咪喹莫特。
6.咪喹莫特(99011-02-6)的不良反應(yīng)：
局部皮膚反應(yīng)例如：紅斑、糜爛、剝脫/剝落和水腫是很常見的。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)一旦發(fā)生，用藥部位應(yīng)用弱堿肥皂和水將乳膏劑洗掉，皮膚反應(yīng)恢復(fù)后可重新再用5%咪喹莫特乳膏劑。少數(shù)患者也有肌痛、流感樣癥狀、頭痛、腹瀉等全身反應(yīng)均為輕度和中度。
7.禁忌癥：
1.對咪喹莫特或賦形劑過敏者；
2.不推薦用于尿道、陰道內(nèi)、子宮頸、直腸或肛門內(nèi)的HPV感染；
3.不推薦在其它藥物或外科治療后立即使用5% 咪喹莫特乳膏劑治療；也不推薦5% 咪喹莫特乳膏劑與其它治療外生殖器疣的藥配伍使用。
8.咪喹莫特(99011-02-6)的注意事項：
1.需要經(jīng)醫(yī)生指導(dǎo)后使用。本品為外用藥，應(yīng)避免與眼接觸。
2.治療部位不需用繃帶等覆蓋。
3.5%咪喹莫特乳膏劑可減弱避孕套的避孕效果，因此在用藥時應(yīng)避免性接觸。
4.對于包皮過長的男病人，目前尚無推薦的治療方案，故不推薦這種病人使用。
5.在用藥部位及周圍皮膚的反應(yīng)，例如紅斑、剝脫/剝落、糜爛和水腫是很常見的。大部分皮膚反應(yīng)是輕度和中度，嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)一旦發(fā)生應(yīng)及時報告醫(yī)生。
6.病人需知道，在治療期間新的疣有可能長出，因為5%乳膏劑不能治愈疣。大于75歲或小于18歲年齡范圍的人群沒有用藥經(jīng)驗。
9.孕婦及哺乳期婦女用藥：
1.不推薦孕婦應(yīng)用本品。
2.不知道局部應(yīng)用咪喹莫特后乳汁中是否有藥物分泌，不推薦哺乳期婦女應(yīng)用本品。
10.兒童用藥：
沒有18歲以下患者用藥經(jīng)驗。
11.咪喹莫特(99011-02-6)的藥物過量：
人用5%咪喹莫特乳劑一般不可能過量，因為皮膚吸收非常少。動物實驗證實，家兔皮膚給藥致死劑量大于1600mg/m2。持續(xù)過量局部使用5%咪喹莫特乳劑，可引起嚴(yán)重的局部皮膚反應(yīng)。臨床多次口服給藥劑量>200mg副作用為低血壓，低血壓只發(fā)生在口服或靜脈給藥。
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